Một hôm Trần ở Hoài Ân vào Kiên Mỹ để thăm Nguyễn Nhạc. Vượt qua Kim Sơn theo đường núi, Trần đến vùng Thượng Ninh thì gặp một con cọp tàu cau to lớn đón đường. Vì không mang đao theo, nên Trần phải đánh tay không với cọp từ sáng cho đến trưa. Trần dần dần đuối sức, mình đầy vết thương, bê bết máu me. Đang lúc lâm nguy thì gặp được Bùi Thị Xuân cùng đệ tử đi săn. Thấy cảnh người và hổ đánh nhau, người sắp bị cọp vồ, nên Bùi thị hét lên một tiếng, rút song kiếm xông vào đánh nhau với cọp cuối cùng, cả hai liên thủ hạ được cọp.
Thoát chết, Trần yêu cầu được đưa về Kiên Mỹ, đến nhà Nguyễn Nhạc. Nguyễn Nhạc và Bùi Thị Xuân vốn đã nghe danh nhau, song chưa có dịp làm quen. Nhờ cọp theo gió, gió đưa duyên mà nên nghĩa "vườn đào": Nguyễn, Trần, Bùi.
Rồi để cho nghĩa thêm nặng, tình thêm thâm, Nguyễn Nhạc đứng làm mai và làm luôn chủ hôn để Trần Quang Diệu và Bùi Thị Xuân nên vợ nên chồng.
Từ đó, Trần Quang Diệu ở luôn tại Kiên Mỹ, cùng Nguyễn Nhạc xây dựng cơ đồ.
Năm Tân Mão (1771), Nguyễn Nhạc được tôn làm Tây Sơn vương. Trần Quang Diệu cùng Nguyễn Huệ, Võ Văn Dũng phụ trách quân sự: mộ quân và huấn luyện.
Một hôm, nhân về Hoài Ân thăm nhà, gặp và kết bạn với một tráng sĩ sau này là một tướng giỏi của nhà Tây Sơn. Đó là Võ Văn Nhậm.
Võ Văn Nhậm, gốc Quảng Nam, sức mạnh hơn người, võ nghệ giỏi, tánh phóng khoáng không chịu ràng buộc. Nhậm vốn là kỳ tướng của quan Trấn thủ Quảng Nam. Vì không tuân theo luật pháp nên bị tội, bỏ trốn vào Quy Nhơn. Khi đến Phù Ly, Nhậm nghe người đi đường cho biết có tên cường hào cưỡng ép một thôn nữ về làm tì thiếp. Nhậm nổi giận, rút gươm chém chết tên thổ hào rồi định đến cửa quan nhận tội.
Bỗng một tráng sĩ vỗ vai:
- Đệ xem huynh, chí khí tài lực đủ định loạn thiên hạ dễ dàng. Giết một con sâu dân, thì có chi gọi là tội mà toan bỏ cái tài hữu dụng? Sao không đến Tây Sơn vương để chung lo việc lớn. Đệ là Trần Quang Diệu, xin tiến cử huynh lên nhà vua.
Võ Văn Nhậm hớn hở theo Trần Quang Diệu lên Tây Sơn. Tây Sơn vương trọng dụng và sau này gả con gái là Thọ Hương cho Nhậm.
Ngày rằm tháng tám năm Quí Tị (1773), Tây Sơn vương đi xuất binh đánh Quy Nhơn. Trần Quang Diệu được phong chức Đô Đốc cùng phó Đô Đốc Võ Văn Dũng, Đô Đốc Lê Văn Hưng thống lãnh một đạo binh xuống núi có nhiệm vụ đánh chiếm miền Bắc Quy Nhơn.
Trần Quang Diệu phân binh làm ba đội:
Một đội do Lê Văn Hưng chỉ huy, ở hậu phương làm lực lượng trừ bị.
Một đội do Võ Văn Dũng cùng Cao Tắt Tựu đi đánh Bồng Sơn.
Một đội do Trần Quang Diệu chỉ huy, cùng La Xuân Kiều đi đánh Phù Ly.
Hai huyện lỵ Bồng Sơn và Phù Ly, khi nghĩa quân kéo đến chưa đánh đã tan. Quân cũng như dân hai huyện đều hân hoan đón tiếp nghĩa quân.
Để Võ Văn Dũng ở lại cùng hai học sĩ Cao, La trấn giữ hai huyện lỵ, Trần Quang Diệu kéo đại binh vào hợp với Tây Sơn vương đánh thành Quy Nhơn. Nguyễn Nhạc tìm kế chiếm được thành. Trần Quang Diệu vào giữ thành để binh Nguyễn Nhạc đi tảo thanh các vùng ngoại thành.
Tháng 11 năm Quí Tị (1773), quân chúa Nguyễn do Phò mã Nhất chỉ huy đánh vào Quy Nhơn. Trần Quang Diệu phụ trách phòng vệ thành Quy Nhơn, để Nguyễn Nhạc xuất chinh. Có Tập Đình và Lý Tài phù trợ, Nguyễn Nhạc đã đánh tan quân chúa Nguyễn.
Cuối năm ấy, Tư Linh và Nhưng Huy tạo phản, Trần Quang Diệu đem quân đánh dẹp, bắt được cả hai đem về Quy Nhơn.
Trần Quang Diệu là người có kiến thức rộng, tầm nhìn xa. Năm Giáp Ngọ (1774), Nhạc sai Lý Tài vào trấn thủ Bình Thuận, Trần Quang Diệu can:
- Lý Tài là người tàu, vốn là giặc bể, bụng dạ khó lường, không nên cho đi xa cầm binh. Cọp thêm vi và đi xa thì khó bắt lại.
Nguyễn Nhạc không nghe. Sau quả nhiên Lý Tài bỏ Bình Thuận vào Nam đầu hàng chúa Nguyễn, gây rối một thời rồi mới bị Nguyễn Huệ đánh cho tan nát. Khi Nguyễn Nhạc xưng đế, Trần Quang Diệu được phong chức thiếu phó.
Năm 1784, Nguyễn Phúc Ánh cầu viện quân Xiêm sang đánh Gia Định. Trần Quang Diệu cùng vợ là Bùi Thị Xuân theo Nguyễn Huệ vào Nam tảo thanh quân Xiêm. Tại trận Rạch Gầm, Xoài Mút, Trần Quang Diệu thống lãnh bộ binh cùng vợ đánh tan bộ binh Xiêm và chiến tướng Lục Cổn.
Sau khi trở về Quy Nhơn, Trần Quang Diệu theo vua Quang Trung ra Thuận Hóa và trấn thủ thành Phú Xuân, khi vua Quang Trung ra Bắc Hà tiêu diệt quân Mãn Thanh.
Lúc thắng trận trở về, vua Quang Trung đã giao phó cho Trần Quang Diệu ứng phó với các nước láng giềng: Xiêm La, Ai Lao và Miến Điện.
Nguyên khi vua Lê Chiêu Thống chạy sang Tàu, Lê Duy Chỉ ở lại Tuyên Quang, nương nhờ thổ tù Nùng Phúc Tân và Huỳnh Văn Đồng. Duy Chỉ liên kết với các thổ dân ở Vạn Tượng, Trấn Ninh, Trịnh Cao, Qui Hợp, Xiêm La chuẩn bị đánh lấy thành Nghệ An.
Trần Quang Diệu được cử làm Đại tổng trấn cùng Đại Tư lệ Lê Trung đem binh tảo trừ.
Tháng 6 năm Canh Tuất (1790), Quang Diệu lấy được Trấn Ninh, bắt tù trưởng Cheo Nan và Cheo Kiêu.
Tháng 8 bình được Trịnh Cao và Quy Hợp.
Tháng 10 tấn công Vạn Tượng, buộc thủ lãnh bỏ thành chạy trốn, thu được vô số chiêng, trống và vài chục thớt voi.
Thừa thắng, Quang Diệu đánh thẳng đến biên giới Xiêm La, chém được Tả súy Phan Dung, Hữu súy Phan Siêu. Binh Xiêm thua chạy tán loạn.
Trần Quang Diệu và Lê Trung dẹp yên biên giới, kéo binh về Tuyên Quang đánh Nùng Phúc Tân và Huỳnh Văn Đồng. Nùng, Huỳnh chống không nổi, bị chém tại trận tiền. Lê Duy Chỉ trốn không thoát cũng bị giết luôn.
Mùa xuân năm Tân Hợi (1791), vua Ai Lao là Chiêu Án không chịu triều cống, Trần Quang Diệu lại được cử đem binh sang vấn tội. Trận ra quân này có nữ tướng Bùi Thị Xuân tháp tùng.
Quân Ai Lao chống cự không lại, sợ hãi xin hàng. Ở lại bình định một thời gian, hai vợ chồng kéo binh về nước, chuẩn bị sang đánh Miến Điện. Vua Miến Điện hay tin, liền sai sứ sang Việt Nam xin thông hiếu, từ ấy bờ cõi phía Tây cũng như phía Bắc được yên ổn.
Trong những ngày ở Thuận Hóa, hai vợ chồng Trần Quang Diệu và Bùi Thị Xuân được vua Quang Trung tin dùng.
Trong một kỳ thi võ, mở tại kinh đô Phú Xuân, có một võ sinh tên Lê Sĩ Hoàng rất xuất sắc.
Lê Sĩ Hoàng, người Quảng Nam, võ nghệ siêu quần, sức mạnh vô địch. Lúc nhỏ, nhà nghèo đi chăn trâu cho một nhà giàu trong thôn, nhà gần núi, trâu bị cọp bắt, Sĩ Hoàng sợ chủ bắt đền, bỏ trốn vào núi, gặp được dị nhân truyền thụ võ nghệ. Lê có tài sử dụng đại đao.
Lúc thi song, thấy Hoàng có tài và nhất là sử dụng đại đao điêu luyện, vua Quang Trung bèn sai Trần Quang Diệu ra tỉ thí. Quang Diệu cũng là một cao thủ về đại đao. Thanh Huỳnh Long đao được khiêng ra và Lê Sĩ Hoàng cũng sử dụng thanh đại đao của mình.
Được dịp trổ tài, anh hùng hội ngộ, hai tay đại đao trổ hết tài ba võ học của mình. Bóng đao loang loáng khí lạnh bao trùm, cuộc tỉ thí vô cùng dũng mãnh hào hứng. Võ học cũng như sức mạnh hai anh hùng tương đương nhau, nên cuộc tỷ đao kéo dài và bất phân thắng phụ. Vốn cũng giỏi sử dụng đại đao, vua Quang Tung cao hứng, sai quân hầu mang thanh Ô Long đao ra, đòi tỉ thí với Lê Sĩ Hoàng. Sĩ Hoàng cung kính thưa:
- Với Trần tướng quân, hạ thần còn không địch nổi, huống chi với bệ hạ.
Vua Quang Trung đắc ý vỗ vai Hoàng, nói:
- Đây là Hứa Chữ của ta.
Rồi cởi chiếc cẩm bào đang mặc, ban cho Lê Sĩ Hoàng.
Trần Quang Diệu cùng Lê Sĩ Hoàng được đời tôn xưng là Tây Sơn Song Đao.
Sau khi chiến thắng Ai Lao trở về, Trần Quang Diệu được bổ làm trấn thủ Nghệ An.
Mùa xuân năm Nhâm Tý (1792), vua Quang Trung ngã bệnh, bèn triệu Trần Quang Diệu về thương nghị việc dời đô về Nghệ An và chuẩn bị đem quân vào Nam đánh Nguyễn Phúc Ánh, nhưng tháng 7 thì vua Quang Trung băng hà. Cảnh Thịnh lên ngôi, gặp thời cơ chiếm thành Quy Nhơn, khiến vua Thái Đức uất mà chết. Trong lúc đó quân nhà Nguyễn chiếm được Diên Khánh và Phú Yên.
Năm Giáp Dần (1794), Trần Quang Diệu được lệnh đem binh vào đánh Diên Khánh, Lê Văn Hưng đánh Phú Yên.
Nghe danh Trần Quang Diệu, trấn thủ Diên Khánh là Nguyễn Văn Thành không dám ra ngênh chiến, đóng chặt cửa thành cố thủ và cho người cấp báo với Gia Định. Thành Diên Khánh được xây dựng kiên cố, Trần Quang Diệu công phá không được, bèn bao vây, đợi trong thành hết lương. Gia Định được tin. Nguyễn Phúc Ánh kéo đại binh ra tiếp cứu. Trần Quang Diệu lui quân.
Tháng giêng năm Ất Mão (1795), Trần Quang Diệu lại đem thủy bộ binh vào đánh Diên Khánh. Lúc bấy giờ Võ Tánh đã thay thế Nguyễn Văn Thành, nên đem quân ra giao chiến vài bận, liệu đánh không lại nên đóng chặt của thành cố thủ, đợi Gia Định cứu viện. Tháng 2, Nguyễn Phúc Ánh đem thủy binh ra cứu.
Quân Nguyễn Phúc Ánh bị Trần Quang Diệu chận tại Trường Cá (Phương Sài), nên phải đóng ngoài biển Nha Trang và các nơi hiểm yếu trên đất. Quân không tiến lên Diên Khánh được.
Thành Diên Khánh bị Quang Diệu vây chặt. Đoàn quân nào kéo ra cũng bị Tây Sơn tiêu diệt hoặc đánh lui. Quân hai mặt không thể liên lạc được với nhau, ưu thế nằm hẳn trong tay Trần Quang Diệu.
Chợt Trần Quang Diệu tin được Phú Xuân có biến. Bùi Đắc Tuyên lộng quyền, Võ Văn Dũng đem binh về tiêu diệt, nội tình Phú Xuân rối ren.
Trần Quang Diệu nghe tin thất kinh, nói cùng các tướng:
- Chúa thượng là người thiếu cương quyết, để cho đại thần giết lẫn nhau. Nếu trong không yên thì đánh ngoài thế nào được!
Bèn ra lệnh rút quân về. Đi đường núi sẽ lâu, lại không tiện, Trần Quang Diệu phải mở cửa đường biển, theo gió nam mà đi cho mau, Nguyễn Phúc Ánh không dám cản đường.
Đến Phú Xuân, Trần Quang Diệu đóng tại An Cựu, định đánh nhau với Võ Văn Dũng, song nhờ có Võ Đình Tú hòa giải, nên cùng Dũng vào bệ kiến Cảnh Thịnh. Trần Quang Diệu được phong chức Thái Phó, là một trong Tứ trụ Đại thần (Võ Văn Dũng, Nguyễn Văn Danh, Nguyễn Văn Huấn), nhưng rồi có người dèm cùng Cảnh Thịnh rằng Diệu nắm quyền quan trọng quá, e có ý khác, Cảnh Thịnh thu hết binh quyền, chỉ để Diệu giữ hư vị trong triều mà thôi. Diệu sinh nghi kỵ thường cáo bệnh không đi chầu, ngày đêm cắt kẻ thủ hạ gần 200 người mang vũ khí bên mình để bảo vệ.
Tháng tư năm Kỷ Tị (1799), Nguyễn Phúc Ánh lại kéo quân ra đánh Quy Nhơn, tướng Lê Văn Thanh cố thủ chờ cứu viện.
Trần Quang Diệu cùng Võ Văn Dũng từ Phú Xuân kéo binh vào. Đến Quảng Nghĩa thì bị Tống Viết Phước chận đánh. Dũng thua to, nhờ có Quang Diệu cứu ứng. Thành Quy Nhơn chờ viện binh không được, nên Lê Văn Thanh mở cửa thành đầu hàng. Nguyễn Phúc Ánh đem chém tất cả hàng tướng và đổi tên thành Quy Nhơn ra thành Bình Định. Võ Tánh và Ngô Tùng Châu đồng trấn thủ. Trần Quang Diệu và Võ Văn Dũng lui về giữ Quảng Nam.
Nhân vụ dèm pha và thư của Cảnh Thịnh gởi vào cho Võ Văn Dũng, bảo giết Diệu. Dũng đưa thư cho Diệu xem, xem xong Diệu nổi giận:
- Chúng ta đã đem hết lòng hết sức ra phò vua. Vua đã không nghĩ đến công lao thì chớ, còn đem lời siểm nịnh, hết phen này đến phen khác, sẵn tay giết chết chúng ta? Tình thế không thể kéo dài mãi mãi. Tôn huynh hãy ở lại đây ngừa giặc, tôi về kinh.
Trần Quang Diệu về đóng binh ở phía Nam sông Hương. Cảnh Thịnh cho ra vời. Diệu không phụng mệnh. Nhà vua sợ hãi, phải nhờ đến nữ tướng Bùi Thị Xuân. Bùi nữ tướng đến gặp chồng. Vợ chồng bàn với nhau:
- Mối họa trong triều chỉ có bọn gian thần gây nên. Tận diệt bọn ấy thì mối giềng lập lại không đến nỗi khó.
Trần Quang Diệu xin vua bắt bọn gian thần trị tội.
Trần Văn Kỷ đổ tội cho Trần Viết Kiết và Hồ Công Diệu, rồi trốn mất. Nhà vua sai bắt Diệu và Kiết đem nạp cho Quang Diệu, Quang Diệu mới chịu vào triều làm lễ cẩn, rồi lãnh đại binh vào Nam.
Tháng giêng năm canh Thân (1800), Trần Quang Diệu vào Quảng Nam, hợp vào Võ Văn Dũng cùng vào Quy Nhơn, nhưng đến Bình Đê, cũng bị quân Tống Viết Phước cản lại. Quang Diệu bèn sai người ra Trà Khúc lấy binh của Nguyễn Văn Giáp và hợp sức với Trấn thủ Quảng Nghĩa là Nguyễn Văn Lộc, tìm cách phá đường vào Quy Nhơn.
Nguyễn Văn Lộc biết rõ địa thế nơi ranh giới Quảng Nghĩa, Bình Định, bèn đề nghị chia quân ra làm ba đạo:
- Một đạo đi ngả đèo Bến Đá.
- Một đạo theo đường hẻm phía Tây núi Sa Lung.
- Một đạo theo nẻo tắt xuyên qua núi Cung Quăng.
Ba đạo đồng lần lượt nổi trống, đánh chiêng và la ó, làm cho địch kiếp sợ, hoang mang, không biết phải chống đỡ ngả nào, rồi ba mặt giáp công chắc chắn địch phải thua.
Trần Quang Diệu y kế, nên qua khỏi đèo Bến Đá thẳng đến thành Quy Nhơn.
Võ Tánh đem quân ra đánh. Đã từng bại tướng nơi Diên Khánh, nên vừa xáp trận, Quang Diệu đã rượt Võ Tánh chạy dài, vào thành đóng cửa cố thủ. Trần Quang Diệu một mặt cho bao vây công kích, một mặt phân công cho Võ Văn Dũng cầm thủy binh giữ cửa biển Thị Nại.
Quân nhà Nguyễn đã có tên, lại có đạn ở trên thành bắn xuống, quân Tây Sơn không thể đến gần chân thành. Trần Quang Diệu cho đắp trường lũy xung quanh thành, vây khốn. Nguyễn Phúc Ánh kéo đại binh ra cứu viện. Song bị quân Tây Sơn ngăn cản, nên phải dừng quân và phải lui về Gia Định. Rồi ba tháng sau lại kéo quân ra đánh lại. Tuy lần này thủy quân chiếm được cửa biển Thị Nại, song cũng không thể tiến quân giải cứu thành Bình Định, bèn kéo đại binh ra đánh Phú Xuân.
Trần Quang Diệu sau khi đánh bật Nguyễn Văn Thành và Huỳnh Đức ra khỏi Quy Nhơn, bèn ráo riết công thành.
Quân mệt mỏi, tên đạn cạn, lương thực thiếu, Võ Tánh liệu không tử thủ được nữa, bèn viết thư ra cho Trần Quang Diệu, yêu cầu lúc vào thành đừng sát hại quân dân vô tội. Rồi tự vận cùng với Ngô Tùng Châu.
Trần Quang Diệu vào thành, ban lời khuyến dụ, rồi cho thu hài cốt hai vị trung thần của nhà Nguyễn chôn cất theo lễ.
Mặt Bắc, Nguyễn Phúc Ánh chiếm được Phú Xuân, sai Lê Văn Diệt, Lê Chất vào cứu Quy Nhơn, bị Nguyễn Văn Lộc đánh bại, phải dừng quân ở Thạch Tân và cửa biển Thị Nại. Thành Quy Nhơn vẫn yên ổn. Thế quân hai bên ghìm nhau.
Chợt Trần Quang Diệu được tin quân Tây Sơn bị thua ở Nhật Lệ, Trấn Ninh, Nguyễn Phúc Ánh làm chủ hoàn toàn đất Thuận Hóa thì thất kinh, bàn cùng các tướng:
- Binh mã đã bị hao ở Trấn Ninh và Nhật Lệ quá nhiều, lực lượng ở Bắc thành không còn mấy. Nếu Nguyễn Phúc Ánh kéo quân đến đánh thì Bắc thành không thể trì thủ được lâu. Ta phải đem quân về cứu, kẻo Bắc thành thất thủ nữa thì Quy Nhơn có giữ vững cũng không ích gì. Vậy nên bỏ thành Quy Nhơn. Võ tướng quân cùng tôi kéo đại binh ra Bắc, Nguyễn Quang đem quân đóng ở Dương An. Nguyễn Văn tướng quân về đóng ở Kỳ Sơn, để chia bớt lực lượng của quân Nguyễn. Không nên đóng quân trong thành mà bị địch bao vây.
Sắp đặt xong, Trần Quang Diệu và Võ Văn Dũng cùng các bộ tướng đem 3.000 quân và 80 thớt voi theo đường thượng đạo sang Lào để ra Nghệ An vào thượng tuần tháng 3 năm Nhâm Tuất (1802). Đường đi khó khăn, lội suối vượt đèo, phần lam sơn chướng khí, phần rắn độc thú dữ, phần bị bọn thổ ty theo nhà Nguyễn như Hà Công Thái, Nguyễn Đình Ba… đột kích. Đoàn tùy tùng Trần tướng quân hao hụt dần dần. Khi đến Nghệ An thì mười phần chỉ còn ba bốn. Đoàn tượng binh chỉ còn mươi thớt. Tướng sĩ hầu hết bị sốt rét rừng. Trần Quang Diệu bị phù thũng hai chân sưng vù, đi đứng khó khăn.
Quân họ Trần kéo xuống Hương Sơn. Tướng nhà Nguyễn là Võ Doãn Văn, Lê Đức Định dẫn mang binh đến tập kích. Trở tay không kịp, quân sĩ bị giết sạch. Trần Quang Diệu cùng Võ Văn Dũng và các bộ tướng đều bị bắt.
Ở Diễn Châu, Bùi nữ tướng nghe tin liền đem nữ binh đi giải cứu.
Đến Giáp Sơn thì giải cứu được, song đến Thanh Chương thì hai vợ chồng Trần tướng công bị bắt giải về Nghệ An.
Tháng 7 năm Nhâm Tuất (1802) Trần Quang Diệu chịu thọ hình lột da. Trần tướng quân trước sau vẫn giữ vững bản sắc anh hùng, đi đứng hiên ngang, thái độ khẳng khái. Cực hình lột gia là một cách hành hạ tội nhân vô cùng đau đớn, khổ sở trong cái chết đến từ từ. Không một tiếng kêu rên, một lời than thở, tướng công Trần Quang Diệu can đảm nhận chịu cực hình cho đến hơi thở cuối cùng.